专利模板:药物晶体化合物

晶型可以通过多种技术手段进行鉴别,例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

X射线粉末衍射(XRPD)

X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息,是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构,对实验细节相对不敏感,而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此,在一些实施方案中,本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图,其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时,XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差,不同仪器以及不同样品之间,XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别,因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况,衍射峰存在±0.2°的误差容限。

“相对强度”是指X射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100%时,其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

晶体的X-射线粉末衍射峰,其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差,在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间,X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别,所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位,因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。

差示扫描量热法(DSC)

差示扫描量热(DSC)是在程序控制下,通过不断加热或降温,测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的吸热峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素,而峰位置对实验细节相对不敏感。因此,在一些实施方案中,本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图,其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时,DSC图谱可以有实验误差,不同仪器以及不同样品之间,DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别,因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况,吸热峰存在±3℃的误差容限。

晶体的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差,在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间,吸热峰的位置和峰值可能会略有差别,实验误差或差别的数值可能小于等于4℃,或小于等于3℃,或小于等于2℃,或小于等于1℃,因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。

热重分析法(TGA)

热重分析(TGA)是在程序控制下,测定物质的质量随温度变化的一种技术,适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程,可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素;不同仪器以及不同样品之间,TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况,质量变化存在±0.1%的误差容限。

晶体的热重分析曲线(TGA)有实验误差,在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间,吸热曲线或失重率可能会略有差别,实验误差或差别的数值可能小于等于0.004%或0.003%或0.002%或0.001%,因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。

在本发明的上下文中,X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50%,或至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少90%,或至少95%,或至少99%的峰显示在其图中。

当提及谱图或/和出现在图中的数据时,“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。

本发明涉及化合物的晶型1、晶型2、晶型3、晶型4…和晶型N,它们以基本上纯净的结晶形态存在。

“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型,即晶型的纯度至少80%,或至少85%,或至少90%,或至少93%,或至少95%,或至少98%,或至少99%,或至少99.5%,或至少99.6%,或至少99.7%,或至少99.8%,或至少99.9%,或晶型中含有其它晶型,所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20%,或少于10%,或少于5%,或少于3%,或少于1%,或少于0.5%,或少于0.1%,或少于0.01%。

“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20%,或少于10%,或少于5%,或少于4%,或少于3%,或少于2%,或少于1%,或少于0.5%,或少于0.1%,或少于0.01%。

XRPD图中的“相对强度”(或“相对峰高”)是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100%时,其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

在本发明的上下文中,当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时,表示在给定的值或范围的10%以内,适当地在5%以内,特别是在1%以内。或者,对于本领域普通技术人员而言,术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时,任何具有N+/-1%,N+/-2%,N+/-3%,N+/-5%,N+/-7%,N+/-8%或N+/-10%值以内的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。

室温

“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。可以是是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、33℃等

“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体),该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。

“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体;其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度,或者它可以是与溶剂不同的液体。

“溶剂化物”是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂,所述溶剂可以是水、……以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物,其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中,水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。

晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别,例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

拉曼光谱

拉曼光谱(Roman)是用来研究分子的振动模式、旋转模式和在一系统里的其他低频模式的一种分光技术。同一分子的不同空间结构(不同晶型或无定形),具有不同的拉曼活性,因此应用拉曼光谱可以测定和鉴别晶型或无定形。拉曼光谱的峰位置主要与物质的结构相关,对于实验细节相对不敏感,而峰强度取决于样品的制备和仪器等因素。因而,本发明的晶型或无定形的特征在于具有特征峰位置的拉曼光谱图,其基本上如本发明附图中提供的拉曼光谱图所示。同时,拉曼光谱可以有实验误差,不同仪器以及不同样品之间,拉曼光谱的峰位置和峰值可能会略有差别,因此所述拉曼光谱的峰位置或峰强度的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况,吸收峰存在±2cm-1的误差容限。

在同一分子的不同空间结构中,某些化学键的键长、键角会有所不同,致使其振动-转动跃迁能级不同,与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异,因此红外光谱可用于药物多晶型研究。本发明的晶型或无定形的特征在于具有特征峰位置的傅里叶红外(FT-IR)光谱图,其基本上如本发明附图中提供的傅里叶红外光谱图所示

发布者

陈明龙

从业10+年的专利代理师、知识产权师,这里是陈明龙的私人网站,主要记录一些知识产权相关的学习笔记、工作经验总结、知产热点时事分析等。